合成生物标志物：未来的早期癌症检测方法

　　在癌症仍处于局部状态的早期检测可改善大多数癌症类型患者对医疗干预的反应。分子检测宫颈细胞学等筛查工具在降低死亡率方面的成功，引发了人们对早期检测新方法的极大兴趣(例如，使用非侵入性血液或生物流体生物标记物)。然而，从早期病变中产生的生物标志物受到基本的生物和运输障碍的限制，例如循环时间短和血液中的稀释，需要高灵敏度的方法来检测非常低的信号水平。此外，个体生物标记物通常缺乏特异性，它们在非癌性条件下可能会升高，或者在多种癌症中存在，这就需要识别多种分析物组合以评估疾病。

　　这些经验教训为基于生物工程传感器(如分子探针或基因编码载体)设计的新兴诊断提供了依据，这些传感器利用了早期肿瘤或其前体的失调特征，产生一个放大的信号，这些外源性传感器利用肿瘤依赖性激活机制，如酶放大，来驱动合成生物标记物的产生和放大。癌症也可以通过成像系统进行检测，这些系统可能具有合成生物标记物方法的基本特征，例如报告基因成像。这些新兴的技术推动了早期癌症检测的发展，合成生物标志物可能成为未来的早期癌症检测方法。

　　早期癌症发现的挑战

　　早期癌症检测对于持续脱落的生物标记物，如蛋白质，患者肿瘤的生物标记物并非普遍呈阳性，即使对于相同肿瘤类型的细胞，分泌率也可能变化多达四个数量级。此外，由死亡细胞释放的生物标记物只会脱落一次，它们的检测与健康组织的背景脱落很容易混淆。例如，细胞游离DNA(cfDNA)是从全身非癌细胞中释放出来的，这使得恶性细胞与正常细胞的体细胞突变比例或变异等位基因频率(VAF)在低肿瘤负荷下越来越难以检测。

　　通过治疗追踪非小细胞肺癌进展研究的分析预测，1、10或100cm3的原发肿瘤负荷将导致平均血浆VAF分别为0.006%、0.1%或1.3%。对于典型的4毫升血浆，据估计，每管平均只有6个分子携带相应的体细胞突变。进一步加剧技术挑战的是，生物标记物被大量血液稀释，导致在循环中被降解或清除，例如，ctDNA在血液中的循环半衰期不到1.5小时。

　　虽然，基于数学模型预测和基因组时间线研究一致估计了至少十年的早期癌症检测机会窗口。但是，快速生长和高度侵袭性的癌症，可能会在几个月到几年的相对狭窄窗口内迅速进展，并与较差的临床结果相关。例如三阴性乳腺癌和高度浆液性卵巢癌(HGSOC)，其肿瘤具有BRCA1或BRCA2突变，或同源重组缺陷。合成生物标志物研究领域的进展旨在应对这些挑战，主要方法是利用基于活性或基因编码的机制进行早期检测。